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特色医疗

软组织肉瘤

     

    软组织肉瘤概述

    软组织肉瘤的流行病学、生物学行为、症状、诊断和治疗都有其独特的特点。该病的治疗随着大家对于软组织肉瘤不断的认识提高,治疗效果在提高。

     

    一、流行病学

    近年来随着软组织肉瘤发病率的上升,越来越得到人们的认识和重视。

    软组织肉瘤发病率为0.75~1.85/10万,占恶性肿瘤的1%左右,可以发生于任何年龄,可出现在全身各部位,60%以上在四肢及臀部。软组织肉瘤中按照我们1118例病人统计的结果最常见的是恶性纤维组织细胞瘤,滑膜肉瘤,脂肪肉瘤,横纹肌肉瘤,分别为394例、191例、182例和141例。分别占所有收治例数的35.24%,17.08%,16.28%和12.61%。

    在儿童,国内外资料均认为横纹肌肉瘤的发病率最高,其次是纤维肉瘤。由于90年代WHO新的软组织肉瘤分类的使用,特别是2002年新版WHO软组织肉瘤分类逐渐推广,纤维肉瘤的诊断近年逐渐减少而恶性纤维组织细胞瘤的诊断增多,使得恶性纤维组织细胞瘤的发病率上升到软组织肉瘤的首位。另外由于近年出生率的下降,儿童数量减少也是横纹肌肉瘤发病率下降的一个原因。

    1118例中,男性652例,女性466例,男女之比为1.4:1。以恶性纤维组织细胞瘤发病最多为394例(35.24%),其余依次为滑膜肉瘤191例(17.08%),脂肪肉瘤182例(16.28%),横纹肌肉瘤141例(12.61%),其次为纤维肉瘤64例(5.73%),恶性神经鞘膜瘤36例(3.22%),透明细胞肉瘤30例(2.68%)。其它肿瘤均在2%以下

    发病年龄为1~89岁,发生于31~70岁人群者共785例(70.2%),其中以51~60岁人群最多,为238例(21.2%),41-50岁次之,计227例(20.3%)。恶性纤维组织细胞瘤及脂肪肉瘤均好发于40岁以上人群,分别占79.9%和73.6%。而64.4%的滑膜肉瘤发生于21~50岁。

    1118例软组织肉瘤可发生于全身各部位,以下肢和臀部最多,为461例(41.23%),其次是上肢及肩部,共210例(18.78%),两者共671例(60%)。滑膜肉瘤、脂肪肉瘤及恶性纤维组织细胞瘤均好发于下肢及臀部,分别为51.3%、51.6%和37.8%。

    横纹肌肉瘤多见于上肢和下肢(58.8%),半数以上的纤维肉瘤(56.2%)发生于下肢、臀部及腹壁。在下肢及臀部的软组织肉瘤中,恶性纤维组织细胞瘤、滑膜肉瘤、脂肪肉瘤和横纹肌肉瘤分别为149例(32.3%)、98例(21.2%)、94例(20.3%)和52例(11.3%),共393例(85.2%)。上肢的210例软组织肉瘤中,上述四种肿瘤亦分别为76例、39例、30例和27例,占上肢软组织肉瘤的81.9%。

     

    二、生物学行为

    各类软组织肉瘤起源虽不相同,但生物学行为上有很多相似性,因为有相同的解剖环境。

    (一)生长方式

    肉瘤是一种实质性肿块,肉瘤通常被假包膜包裹。假包膜由肿瘤细胞和炎性反应组织及纤维血管组成,是一种反应区。反应区组织中有各种不同的炎性成分,与周围正常组织交错在一起。反应区的厚度因肉瘤组织来源类型和病理分级不同而异。高度恶性的肉瘤反应区边界不清,局部有肉瘤浸润。另外,高度恶性肉瘤可以突破假包膜,在肿瘤所在的筋膜室内形成转移瘤,称为“跳跃式转移灶”。由于存在跳跃式转移灶,单纯实施局部肉瘤切除,即使切除缘为阴性,肉瘤在局部仍然会复发。低度恶性的肉瘤很少形成跳跃式转移灶。

    肉瘤的生长受解剖边界的限制,局部解剖限制肉瘤的生长,是肉瘤扩散的自然屏障。一般来说,初期肉瘤沿着阻力最小的方向生长,局限于初始生长的筋膜内,晚期,筋膜受到侵犯,肉瘤突破筋膜侵入邻近组织。

    (二)转移形式

    与癌不同,软组织肉瘤绝大多数经过血行转移。肢体肉瘤早期为肺转移,晚期为骨转移。腹腔和盆腔的软组织肉瘤通常转移到肺和肝。低度恶性的软组织肉瘤转移率小,而高度恶性的软组织肉瘤转移率相当高。局部淋巴结转移较少,有局部淋巴结转移者的预后与全身转移的预后相似。

    软组织肉瘤的生长呈离心性球状增大,其周围正常组织受压排列,形成“受压区”,使肉瘤成为有边界的肿块。

    高度恶性的肉瘤,在“受压区”周围形成“反应区”,表现出组织水肿,并有新生血管增生,呈肉芽肿样改变,形成“假包膜”,与正常组织明显分开,有的小肉瘤结节穿过“反应区”形成“卫星灶”。高度恶性的肉瘤可形成微小的病灶通过跳跃扩散至“反应区”以外的正常组织。

    筋膜是强有力的人体内天然屏障,肉瘤难以穿透。多数肉瘤局限于原发组织内,只有到了晚期才能穿透筋膜到达邻近的间室中。缺乏屏障的疏松组织,如腹股沟、腋窝、腘窝等处,由于没有天然屏障的阻挡,肉瘤极易向表面及深处生长。发生在此部位的肉瘤,手术及治疗效果常较差。肌腱附着处,一般不易被肉瘤侵犯。软组织肿瘤很少直接穿过神经外膜,当肉瘤贴近甚至包绕神经时,要剥离神经外膜,或对神经外膜作处理。

    了解了软组织肉瘤的生物学特性后,对于治疗软组织肉瘤,特别是手术的方法有指导意义。

     

    诊断和分期

    一、症状

    软组织肉瘤的表现开始大多为无痛性肿块出现,生长一般较快,从几个月到半年,也有生长较慢者,根据肿瘤的部位有些患者一开始便出现疼痛,一般到晚期均会出现疼痛。

    恶性纤维组织细胞瘤发生部位除了肢体和躯干,内脏器官也可以发生。

    滑膜肉瘤大多发生在肢体的大关节附近,但很少累及关节腔内。

    脂肪肉瘤好发于臀部及大腿,在此部位发生肿瘤时,要考虑原发盆腔内肿瘤通过闭孔、坐骨大孔、耻骨弓甚至腹股沟韧带沿股管及肌肉间隙向下延伸。

    横纹肌肉瘤多发生于肢体和躯干部,因此部位的横纹肌组织比较发达。胚胎性横纹肌肉瘤多生长在头颈、眼眶周围,也可见于儿童的泌尿生殖器官。

    腺泡状软组织肉瘤好发部位主要位于肢体,尤其是以下肢最多见,其中臀部和大腿占1/2以上,发生于躯干比较少见。

    软组织肉瘤的体积与恶性程度没有必然的联系。脂肪肉瘤的体积通常较大,其直径可以从数厘米到数十厘米,形状不规则。

    软组织肉瘤的疼痛与发生的部位受肿瘤组织的来源及与神经的关系决定。

     

    二、诊断

    软组织肉瘤的主要症状是局部肿块,单纯依靠X线,术前的诊断很困难,近年来影像学诊断的发展,如超声、CT、MRI、核素扫描、PET-CT等检查对术前的诊断有了很大的帮助。对手术计划的选择,术前治疗效果的评估有了不可低估的作用。

    (一)临床检查

    无痛性肿块是最主要的临床症状和体征。软组织肉瘤多深在,边界不清,病史较短,或生长迅速,常伴一些压迫症状或骨侵犯。恶性者大约3%~5%的病人出现区域淋巴结转移,相对较晚出现远隔转移,以肺转移为主。

    1.症状 对于软组织肉瘤,从发现肿瘤到来澳门金沙网址就诊,一般几个月以内的多见,但也有少数患者数年甚至是10余年的。可以是无痛性的肿块,一般生长较快。临床上可以看见生长多年的肿块突然增大,提示肿瘤恶性可能性大。

    2.望诊 一些表浅的肿瘤,皮肤的血管肉瘤可见多中心的血管窦样病灶。神经纤维瘤病可见典型的咖啡斑。上皮样肉瘤可见于手足部的腱鞘,晚期可形成难治的溃疡。

    3.触诊 一般检查肿瘤的大小、边界、软硬度、活动度、有无压痛、波动是否存在,有无搏动等。

    侵袭性纤维瘤、恶性纤维组织细胞瘤:较硬,边界不清,但恶性纤维组织细胞瘤内有出血坏死时,可较柔软,侵袭性纤维瘤可以有压痛。

    腺泡状软组织肉瘤:有弹性,可以触及肿瘤的搏动感。

    横纹肌肉瘤:有些病人可触及较软的肿块,局部温度较高。

    (二)影像学检查

    大部分软组织肉瘤的影像学可以提供肿瘤的深度、界限、与周围组织的关系、肿瘤本身的密度值、肿物的性质和血供情况等。根据以上信息可以判断肿瘤性质,同时为手术方案的设计和放化疗的效果评估提供依据。

    1.X线检查 临床上对于软组织肉瘤的应用,主要是了解肿瘤的部位、以及软组织肉瘤内的一些特殊变化,如肿瘤的分叶情况,肿瘤内的骨化,软组织内的软骨肉瘤骨肉瘤等。

    应作胸片检查是否有肺转移。

    2.超声波检查 超声检查的目的,确定肿瘤的存在及肿瘤本身和周围的关系。超声检查可以显示肿瘤的边界、形态、内部性质等情况,临床上对于深部的软组织肉瘤,触诊不易发现,或者触诊不清时,行超声检查方便快捷。另外超声可以引导对肿瘤的穿刺或针吸活检。

    3.CT检查 CT检查可以从横断面上显示肿瘤,并摄片,从诊断及治疗上对临床医生有较大帮助。CT用于软组织肿瘤检查分平扫和增强扫描两种类型。其诊断意义如下:肿瘤所在部位:皮下、肌肉间还是肌肉内,与血管、神经及骨的接近程度如何。确定肿瘤所见:境界如何,是清楚还是不清楚,内部的构造如何,有无骨化钙化影。高透过性可见于囊肿,脂肪组织。通过CT值可以知道肿瘤的组织密度,对确定诊断有意义。增强扫描可见到肿瘤与重要血管的关系,肿瘤内血运的情况。

    CT检查还对指导手术的设计、切除的范围有帮助。可以从CT片上看到肿瘤侵犯的范围及与血管的关系,在手术前可以有一个估计。

    对术前放疗的病人可以从CT上明确放疗的范围、照射的方向,根据肿瘤对周围的浸润强度决定照射野的大小。

    对治疗效果的判定,可以在肿瘤化疗及放疗结束后,从CT上判定化疗、放疗是否有效、肿瘤缩小证明化疗、放疗有效。

    4.MRI检查 与CT相比由于MRI可以在矢状面上成像,对肿瘤从立体角度观察又多了一种方法。与CT相比对各种软组织的分辨率很高,优于超声及CT,图像与组织成分密切相关,组织定性优于CT,但是MRI对骨骼、钙化性病变显示不如CT。

    由于MRI的特点,在软组织肿瘤的诊断上,可清楚的显示肿瘤的范围,肿瘤周围的水肿组织。可以从MRI上了解到肿瘤内部结构,是否有出血、囊变及坏死,对恶性肿瘤还是良性肿瘤的鉴别诊断有帮助。

    MRI还可以指导手术的设计,切除的范围,对化疗、放疗后的病人还可从MRI上观察治疗是否有效。

    另外对早期的骨破坏MRI比X线发现早。对软组织肉瘤的侵犯及骨的转移早期诊断有帮助。

    5.血管造影 血管造影的目的是了解血管和肿瘤的关系,是否与较大血管有黏连,对判定是否需血管移植或行人工血管替代有指导意义。

    从影像上可见到的肿瘤血管变化可以有动脉偏位,动脉扩张,肿瘤内血管网增生,动静脉短路,动脉狭窄,血管闭塞,血管池等。从治疗意义上看,血管造影的同时可以行化疗,可以将供瘤血管栓塞以减少手术时的出血。另外化疗后的血管造影可显示化疗是是否有效,如果化疗后血管造影显示肿瘤血管影像减少便证明化疗有效。

    (三)病理学检查

    病理组织学诊断 软组织肉瘤的诊断最终由病理学检查来确定,根据病理结果知道肿瘤的生物学特性,推测患者的预后,适当的治疗计划可以确定。对于临床医生,正确的病理材料的取得是十分重要的。

    临床常见的活检术包括:

    1.切除活检 肿瘤全部连同包膜一起切除,在较小的肿瘤比较容易做到,送病理检查。如果为良性肿瘤进一步的治疗便无必要,如果结果为恶性肿瘤,要根据肿瘤浸润的程度,决定是否要做补充切除手术,或做放疗、化疗。

    2.切开活检 这对于较大的肿瘤,恶性可能性大的肿瘤采取的方法。选择适当部位,切开肿瘤的被膜,进入肿瘤,要注意这种方法取病理,动作要轻巧,尽量不污染通过切口的健康组织。另外,肿瘤周围有炎症反应,不要只取反应层的组织,使诊断有误,最好的方法是取下组织送冰冻病理检查,证明确定取到肿瘤组织,才可关闭切口,取病理的切口要严密缝合,保证伤口一期愈合,另外取病理的切口要考虑到下次手术切除的方便,设计好切口和入路。详细报告等待石蜡结果,待诊断明确后择期手术治疗。

    3.针吸活检 针吸活检的优点是方法简便,损伤小,可判断良、恶性。这种检查要求操作熟练,穿刺准确,否则穿刺材料不对,有误诊的危险存在。对较深的肿物可在超声的引导下穿刺。

    1)粗针针吸活检:选择适当的时机(术前短期内实施)和部位(进针点设计在准备切除的皮肤上),经局麻后,使用适宜口径的套管针刺入瘤内。进入肿物外的包膜或假包膜后,至获得满意的瘤体组织为止。穿刺中切勿突破肿瘤其他部位,避免损伤邻近部位重要结构及避免肿瘤播散。诊断的准确率在60%~96%。

    2)细针针吸活检:随着细胞学检查方法和软组织肉瘤诊断水平的不断提高,细针吸活检的方法在临床应用逐渐增多。细针吸活检法对组织损伤小,相对安全,又可以在B超、CT等手段监视下进行,其适应症较粗针活检明显增宽。操作方法与粗针相似,B超、CT等手段监视下进行时,需要有专业人员施行或外科医生配合。细针吸活检准确率95%,可以进一步由超声引导避免误取坏死及囊壁组织,更重要的是避免损伤肿瘤表面的神经血管束。

    4.冰冻病理:手术中迅速出病理结果。此种结果由于在组织切片上技术的限制,如冰冻组织不能切得很薄,有些脂肪组织不易制成冰冻切片等。软组织肿瘤,特别是肉瘤冰冻结果难以准确,所以诊断往往困难,还是待石蜡结果诊断可靠。

    (四)分子生物学诊断

    软组织肉瘤的研究中,近几年发现一些肿瘤中出现的染色体相互易位,其中滑膜肉瘤、黏液型脂肪肉瘤、尤文肉瘤(Ewing sarcoma)等发生频率较高,可以被用来作为辅助诊断。滑膜肉瘤的t(X,18),SYT/SSX融合基因、尤文肉瘤的t(11,22)EWS/FLI1融合基因、透明细胞肉瘤的EWS/ATF1融合基因等。在组织学鉴别诊断上困难时可以通过基因检测的方法得出诊断。

    (五)美国癌症联合会第六版分期

    TNM分期是Denoix于1944年提出,最新第六版内容如下:

    T:原发肿瘤

    Tx: 原发肿瘤无法评估

    T0:无原发肿瘤证据

    T1:≤5cm以下的肿瘤

    T1a  浅表肿瘤

    T1b:深部肿瘤

    T2:>5cm以上的肿瘤

    T2a:浅表肿瘤

    T2b: 深部肿瘤

     

     

    N:引流区淋巴结

    Nx: 引流区淋巴结无法评估

    N0:引流区淋巴结无转移

    N1:引流区淋巴结有转移

     

    M:远处转移

    Mx: 远处转移无法评估

    M0:没有远处转移

    M1:有远处转移

     

    G:病理组织学的分化程度

    Gx: 分级无法评估

    G1:高分化

    G2:中分化

    G3:低分化

    G4:未分化

     

    第六版分期

    Ⅰ期    G1,2   G1          T1a,1b,2a,2b    No    Mo    低级

    Ⅱ期    G3,4   G2,3        T1a,1b,2a       No    Mo    高级

    Ⅲ期    G3,4   G2,3        T2b             No    Mo    高级

    Ⅳ期    任何G             任何T           N1    Mo    高级或低级

            任何G             任何T           No    M1    高级或低级

     

    治疗

    肢体恶性软组织肿瘤的治疗,国内目前存在的主要问题是:①术后高复发率。②大部分肉瘤无有效的化疗药物。③如何正确使用放疗。④术后肢体功能的康复。在相当一段时间内软组织肉瘤的治疗在综合外科或骨科,甚至出现见到肿物即简单切除,很多肉瘤开始时当作良性肿瘤切除,致使复发频频,截肢不断。反复的复发可以导致肿瘤出现转移。另外一些澳门金沙网址缺少对软组织肉瘤诊断有经验的病理医师也是导致误诊误治的一个原因。近些年来软组织肉瘤在一些肿瘤专科澳门金沙网址出现专科治疗的趋势,使得治疗逐渐趋向规范化,有了可喜的局面。

    由于手术治疗是软组织肉瘤治疗的主要手段,需要医师不断提高外科技术,寻求最佳的手术方案,减少局部复发率。有相当一部分复发的原因是医源性的,其中最为主要的是切除范围不够,切缘阳性。

    Randall等报告,复查104例非肿瘤中心送检的肉瘤切除后标本,82%切缘阳性,Noria等报道,65例中35%切缘阳性。也就是说做了囊内切除,肿瘤没有切除干净。Zagars等对666例肉眼肿瘤切除后的病例,进行临床病理学特征等相关资料再分析,其中295例作了瘤床再切除,发现有残余肿瘤的136例占46%,包括73例肉眼可见肿瘤。其它作者也有类似报道,伴随无计划的切除之后,总的切缘阳性率在45%-67%之间。

    我国的软组织肉瘤由于前些年缺少专业澳门金沙网址和专科医生的治疗,总体复发率较高,很多肿瘤术前诊断不明,术前缺少影像学细致的检查,术中发现肿瘤并非像术前估计的那么简单,致使切除不够彻底,术后复发甚至转移而导致患者失去最佳的治疗时机。

    (一)   手术治疗

    目前手术治疗在软组织肉瘤治疗中仍然占最重要地位,从多变量分析预后的影响度来看,局部复发的有无是影响最强的因素,其次是恶性度。作为以手术治疗为中心,配合化疗、放疗、免疫治疗可以减少局部复发,提高机体免疫功能,现在这种综合治疗的结果使恶性软组织肿瘤的治疗效果不断提高。

    1.     根治性切除

    美国Enneking教授提出四种切缘中最为理想的肉瘤切除方式,也就是间室切除术,此种切除可以使软组织肉瘤术后的复发率降至20%以内。但是由于肉瘤居于间室中央者较少,真正能够做到根治性切除的患者不多。

    2.     广泛切除

    为了达到高的保肢率,安全的切除缘是重要的,即广泛的切除肿瘤将复发降到最低,又有效的保留肢体功能。如何才能做到呢?日本的川口智义教授经过20余年的研究,得出以下结果:他先将能够阻挡软组织肉瘤生长的机体部分组织称为不同厚度的屏障,厚的屏障包括厚的肌膜、儿童骨膜、婴幼儿的骨骺线,按3厘米计算;薄的屏障包括簿的筋膜、血管外膜、儿童骨骺线,按2厘米计算;关节软骨按5厘米计算;肿瘤和屏障之间有正常组织的屏障外按5厘米计算;没有屏障的部位直接按照距离来计算。

    川口教授认为安全的切除缘:对于高恶性软组织肉瘤距离屏障2厘米以上的切除缘是必要的,无屏障的部位要求5厘米;低恶性软组织肉瘤距离屏障1厘米以上切除缘是必要的,无屏障的部位要2厘米;另外,高恶性软组织肉瘤术前放化疗十分有效的患者,有屏障的部位距离1厘米或屏障边缘切除也可以。对于追加广泛切除术(肿瘤瘤床广泛切除术),手术瘢痕外的广泛切除可以和初次手术一样获得根治性的治疗。复发肿瘤的切除缘评价很难,特别是多次复发的病例更加困难。对于复发后的肿瘤是否要将上次手术瘢痕一定切除的研究,得出可以不必把手术瘢痕一定要设在切除缘内。这样作为安全的切除缘,减少不必要的手术切除,使得患肢的功能容易得到保证。

    3.     边缘切除

    软组织肉瘤边缘切除复发率达80%,不提倡边缘切除。

    4.     囊内切除(肿瘤内切除)

    作为取病理检查的手术手段。

    (二)   放疗

    放疗对于软组织肉瘤的治疗有效性已经得到肯定,特别是对于高恶性软组织肉瘤,术后放疗可以达到降低复发率的作用。对于大的软组织肉瘤或与重要神经血管关系密切的软组织肉瘤采用术前放疗还可以提高肿瘤的切除率。但是对于儿童的放疗要慎重,放疗后继发性恶变和抑制骨骺的生长是严重的晚期并发症。另外放疗还可以引起伤口的并发症,Peter的报道术前放疗和术后放疗伤口的并发症是33%和16%。一般术前放疗量不超过30Gy术后放疗量不超过50Gy。

    (三)   化疗

    软组织肉瘤的预后和恶性度有关,低恶性的在局部达到广泛切除后大约90%左右可以达到治愈,化疗的意义不大。高恶性度软组织肉瘤容易发生肺等部位的远处转移,即使根治性手术,也可以发生复发和转移,5年生存率在40-50%左右,预后不良。所以对于高恶性度的软组织肉瘤为改善预后实施全身化疗是不可缺少的。

    软组织肉瘤的化疗药物从70年代阿霉素(ADM)的使用以来较早期的方案比较有效率提高了10-30%。到90年代异环磷酰胺(IFO)的使用使得软组织肉瘤的化疗有效率进一步得到提高。现在IFO和ADM作为软组织肉瘤化疗的一线药物被广泛的应用于临床。单药使用ADM80-90mg/m2分2-3天给药。IFO10-16g/m2分5天给药,美司纳(Mesna)是IFO用量的60-100%。联合用药ADM60mg/m2分2天给药同时IFO9-10g/m2分5天给药,Mesna是 IFO用量的60-100%。

    对于转移性软组织肉瘤,或高恶性软组织肉瘤可以使用MAID方案,在ADM和IFO、Mesna的基础上再加氮烯咪胺(DTIC)1g/m2分1-5天给药。用MAID方案骨髓毒性较大,推荐使用高恶性软组织肉瘤,或有肺转移的年轻病人化疗。

    目前GP和GD化疗方案也见报道,但是大宗病例报道尚未见到。

    目前多个协作中心的各种临床试验所得出的结果化疗有效率还没有超过50%的报道,还有待于新药和新的治疗方法的开发。

    (四)   免疫治疗

    软组织肉瘤免疫治疗常用药物是白介素Ⅱ和干扰素,目前常配合化疗一起应用,或化疗间隙使用,对于一部分软组织肉瘤有效。大宗有效的临床报道尚需等待。

     

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